Lesrésultats étaient le décès, le transfert à l'unité de soins intensifs (USI), ≥ 10 jours d'hospitalisation et l'excrétion virale. Résultats: En testant 101 522 échantillons par amplification en chaîne par polymérase (PCR) de 65 993 personnes, nous avons diagnostiqué 6 836 patients (10,4%) , dont 3 737 inclus dans notre cohorte . Unesérologie négative indiquera probablement une absence d’immunité protectrice du chat (avec risque d’infection et d’excrétion d’ookystes). Une sérologie positive indique le plus souvent une immunité efficace chez le chat. Toutefois, cette immunité peut aussi être faillible (surtout si infection récente avec excrétion d’ookystes, jeune chat primo-infecté, comorbidités Cest le cas par exemple de l’apparition d’une surdité tardive ou de toute malformation compatible avec un CMV congénital n’ayant pas été détectée à la naissance. Si la mère est connue séropositive, l’infection pendant la grossesse ne peut être exclue. Le diagnostic pourra alors être posé sur l’analyse rétrospective du sang séché sur carton de Guthrie par PCR en Vay Tiền Nhanh. Conséquences sanitaires hors Covid de la Covid 19 Les conséquences de la Covid 19 sont catastrophiques pour des milliers de malades hors Covid. À la fin du 1er confinement, 50 à 70% de l’activité de chirurgie programmée avait été reportée ou était disparue. À la fin d’année 2020, Public et Privé confondus, environ un million d’interventions programmées avaient été reportées ou supprimées faute de lits et de personnels. Cela était dû à la saturation des hôpitaux liée aux contaminations. Alors qu’en France 16 000 malades en attente de transplantation étaient comptabilisés, l’année 2020 s’est terminée avec 600 transplantations de moins qu’en 2019 ! Au mois de novembre au seul CHU de Grenoble 10 donneurs de rein “du vivant” étaient en attente du prélèvement. Qui s’intéresse aux 10 malades concernés? Et à l’issue du 1er confinement, 220 greffons rénaux ont été ainsi perdus, c’est irremplaçable. Et autant de malades restant en dialyse pour les plus chanceux… les autres sont morts. Le manque de lits en hôpital public, conséquence des politiques austéritaires est en cause. Fin de vie près d’un quart des Français décèdent à domicile De quoi et où meurent les Français ? Comment évolue le profil des patients en fin de vie en France ? Afin de décrire au mieux les enjeux et les réalités de l’accompagnement de la fin de vie et de la place des soins palliatifs dans le pays, le Centre national des soins palliatifs et de la fin de vie a publié en fin octobre 2020 la seconde édition de son Atlas national des soins palliatifs et de la fin de vie. De quoi et où meurent les Français ? Cet atlas montre par ses cartes, tableaux et graphiques montrent notamment qu’une part non négligeable de Français décèdent en ville particulièrement les plus âgés. En 2018, 24% des sujets décédés ont ainsi fini leurs jours chez eux et 13% sont morts en Ehpad ou maison de retraite. Plus les personnes vieillissent, plus elles meurent à domicile et en EHPAD », affirme en effet le Centre national. La médecine de ville est partie prenante dans l’accompagnement de ces patients. Un mois avant leur mort, 55% des sujets décédés en Ehpad et 65% des individus décédés à leur domicile avaient vu un médecin généraliste à 2 ou 3 reprises en moyenne. Le cancer est la 1ère cause de décès, les maladies de l’appareil circulatoire sont la 2 ème cause. Au-delà de ces constats, les auteurs du rapport anticipent pour les prochaines années une augmentation importante du nombre de patients en fin de vie. En 2017, le nombre de décès a franchi la barre des 600 000 par an, soit près de 10 pour 1 000 habitants. Le nombre de décès devrait atteindre les 770 000 par an d’ici 2050. Cette augmentation de la mortalité va aller de pair avec un vieillissement de la population. Si en 2019, près de 10% de la population étaient âgés de plus de 75 ans, cette proportion devrait doubler d’ici 50 ans », prévoit le Centre national des soins palliatifs. Tout ceci pour dire la nécessité d’augmenter progressivement le nombre de services de soins palliatifs alors que la politique de ces dernières années a été plutôt à la restriction. Une avancée dans le traitement des maladies à prions Une équipe du Broad Institute, aux États-Unis, vient de présenter les résultats encourageants d’une méthode permettant de limiter les effets délétères de ces agents infectieux que sont les prions. Les prions appelés aussi PrP protéines résistantes aux protéases sont des agents transmissibles non conventionnels. Le prion n’est ni une bactérie, ni un virus, ni un champignon, c’est une protéine. Il existe deux grandes formes du prion, une forme dite sauvage ou native qui joue un rôle neuro-protecteur et anti-apoptotique et une forme malade ou scrapie». C’est cette seconde forme, capable d’induire des pathologies neurodégénératives, qui a récemment fait l’objet d’une publication de l’équipe dirigée par Sonia et Eric Vallabh Minikel, du Broad Institute. Toutes ces protéinopathies finissent par provoquer des encéphalopathies spongiformes transmissibles. Les maladies à prions tuent 100 à 150 personnes en France chaque année, mais le caractère infectieux de ces maladies n’est pas à prendre à la légère. À la fin des années 1980, l’Europe a ainsi subi les effets de la contagiosité de cette protéine avec l’apparition de l’encéphalopathie spongiforme bovine, médiatisée sous le nom de crise de la vache folle ». Cette épidémie avait bien montré la capacité de la PrPˢᶜ à contaminer des individus humains alors même que la protéine en question était issue de bovins. La barrière des espèces, si contraignante pour les agents infectieux, n’en est pas une pour le prion. Une autre forme de maladie à prion existe la forme génétique. Sans traitement, elle provoque des démences, des maladies neuromusculaires et d’autres altérations du système nerveux, et est fatale dans 100 % des cas. C’est sur ces formes génétiques de maladies à prions que se sont penchés les chercheurs du Broad Institute. Les résultats de cette recherche qui ont été publiés récemment dans la revue Nucleic Acid Research. Leur approche est fondée sur l’utilisation d’oligonucléotide anti-sens ASO qui sont de longues séquences d’acides nucléiques conçues pour être complémentaires de l’ARN qu’elles sont censées cibler, celui de la PrP. Une fois qu’un ASO s’accroche à un brin d’ARN complémentaire, la structure qui résulte de cet appariement est un double brin d’ARN et d’ASO. Pour la cellule, tout double brin se trouvant en dehors du noyau est une aberration elle le dégrade. C’est ainsi que l’ASO et l’ARN sont découpés par la cellule. L’ARN de la PrP une fois dégradé ne peut plus être traduit en protéine, ainsi la quantité de PrP diminue et donc offre moins de cible à la PrPˢᶜ. Cette technique pourrait marcher sur les formes génétiques de la maladie. Un espoir. Dr Thierry Lardenois, président de la Carmf, déclare En 2020, le Covid entraîné un surcroît de 200 décès de médecins» La Carmf est la Caisse autonome de retraite des médecins libéraux de France. Elle est la seule et comptabilise donc l’ensemble des décès de ces médecins. Son avis est précieux. En 2020, la Caisse a mis en place plusieurs mesures exceptionnelles et mobilisé un milliard d’euros pour soutenir la profession, bousculée par le coronavirus. Dans un entretien au Généraliste, son président revient sur l’impact de la crise sanitaire, particulièrement meurtrière pour les médecins libéraux – si 63 praticiens sont déclarés morts des suites du Covid-19, on sait aussi que 200 décès de praticiens ont été enregistrés en plus en 2020 par rapport aux années précédentes. L’épidémie a par ailleurs entraîné la mise à l’arrêt temporaire ou prolongée d’un grand nombre de médecins libéraux. Le patron de la Carmf redoute que la crise se prolonge durablement. Nous ne pourrons pas ressortir tous les ans des montants d’aides comme celles versées cette année», prévient-il. Pour l’autre moitié des médecins les médecins salariés nous n’avons pas encore les chiffres des décès ; de même pour les autres professions de santé. On sait qu’elles auront payé un lourd tribut. Pour en finir avec l’Hydroxychloroquine l’étude Hycovid du CHU d’Angers conclut à une absence d’effet Lancé en avril par le CHU d’Angers pour mettre fin définitivement» aux débats sur l’hydroxychloroquine HCQ, de manière simple et rigoureuse», l’essai randomisé Hycovid» livre ses résultats sur le site de prépublication medRxiv la molécule n’a eu aucun effet sur l’évolution clinique ou sur l’évolution de l’excrétion virale chez les patients atteints de Covid-19 léger à modéré et présentant un risque plus élevé d’aggravation». Les patients inclus devaient présenter au moins un des trois facteurs de risque d’aggravation identifiés être âgé de 75 ans ou plus, avoir entre 60 et 75 ans et présenter une maladie chronique augmentant le risque de complication en cas de Covid hypertension artérielle, diabète, obésité ou souffrir de problèmes respiratoires nécessitant un traitement par oxygène. L’essai a comparé le traitement par HCQ 2 fois 400 mg le premier jour, puis 2 fois 200 mg par jour pendant 8 jours au placebo sur l’évolution clinique à J14 et J28 et sur l’évolution de l’excrétion virale à J5 et J10. Le temps médian entre l’apparition des symptômes et le début du traitement était de 5 jours. À J14, neuf patients du groupe HCQ étaient décédés ou intubés, contre huit dans le groupe placebo. À J28, ils étaient neuf dans le groupe HCQ, contre douze patients ayant reçu le placebo. Aucune différence significative» n’a ainsi été constatée, rapportent les auteurs. Nous n’avons observé aucun bénéfice du traitement à l’HCQ sur la durée de la positivité au test RT-PCR», poursuivent-ils. Ces résultats vont dans le sens des essais randomisés nationaux. Si les promoteurs de l’HCQ s’étaient donné la peine de faire une étude randomisée, beaucoup de temps aurait été gagné et de faux espoirs délétères auraient été évités. L’UFC-Que Choisir alerte sur la pénurie de médicaments qui s’aggrave en France Face aux nombreuses pénuries de médicaments et aux réponses jugées déficientes des laboratoires, l’association UFC-Que Choisir réclame des mesures à l’État en publiant une étude sur le sujet, lundi 9 novembre. Les tensions d’approvisionnement de médicaments ont subi une forte croissance depuis une décennie, alerte l’UFC-Que Choisir. Il y avait en effet 405 pénuries en 2016 et presque trois fois plus en 2019. En 2020, 2 400 ruptures devraient être constatées, “six fois plus qu’il y a quatre ans”, note l’étude, citant l’Agence nationale de sécurité du médicament ANSM. Une situation d’autant plus alarmante que ces pénuries concernent des médicaments dits “d’intérêt thérapeutique majeur”, “pour lesquels une interruption de traitement peut être susceptible de mettre en jeu le pronostic vital des patients”. Dans 30% des situations, les industriels renvoient vers un autre médicament, alors que “les substitutions peuvent entraîner des effets secondaires plus importants, ou nécessiter un temps d’adaptation à la nouvelle posologie, particulièrement pour les patients âgés”, selon l’UFC. Dans 12% des cas, les producteurs orientent “vers des solutions de derniers recours”, comme la diminution de la posologie. Enfin, dans près d’un cas sur cinq 18%, les laboratoires “ne proposent tout simplement aucune solution de substitution”. L’association souligne également que ces pénuries ne touchent que rarement les molécules récentes les plus onéreuses. Les médicaments indisponibles sont prioritairement des produits anciens 75% sont commercialisés depuis plus de 20 ans et peu coûteux les trois quarts coûtant moins de 25 euros. Cancer du col de l’utérus l’OMS lance sa première stratégie mondiale d’éradication L’Organisation mondiale de la santé OMS a lancé le 17 novembre, la première stratégie mondiale d’élimination du cancer du col de l’utérus. Cette dernière s’appuie sur trois piliers la vaccination, le dépistage et le traitement. Le rapport de l’OMS insiste sur le fait que les progrès réalisés dans ces différents domaines pourraient réduire de 40 % le nombre annuel de nouveaux cas et éviter 5 millions de décès d’ici à 2050. Le cancer du col de l’utérus est le 4e cancer le plus commun chez les femmes. Selon les projections épidémiologiques de l’OMS, le nombre annuel de nouveaux cas passera, si rien n’est fait, de 570 000 à 700 000 entre 2018 et 2030, tandis que le nombre de décès passera de 311 000 à 400 000 par an. Dans les pays à revenu faible ou moyen, son incidence est désormais le double de celle observée dans les pays riches, et le taux de mortalité est triplé. L’OMS presse tous les pays concernés de faire de la vaccination, des traitements et du dépistage des actions prioritaires, à poursuivre en toute sécurité», qualifiant la lutte contre le cancer du col de l’utérus de lutte pour les droits des femmes». La résolution de l’agence onusienne a été adoptée par 194 pays. Mais la France est très en retard… Un an après que la HAS s’est prononcée en faveur de la vaccination des garçons contre le HPV, un arrêté paru au JO du 4 décembre vient d’étendre le remboursement du vaccin Gardasil 9 à la population masculine. Désormais, ce vaccin est pris en charge à 65 % dans les indications thérapeutiques de l’AMM pour les populations filles et garçons recommandées suite à l’avis de la HAS de décembre 2019», stipule l’arrêté. Selon la HAS, l’élargissement de la vaccination aux garçons devrait permettre de mieux protéger les garçons et les hommes quelle que soit leur orientation sexuelle, mais aussi les filles et les femmes non vaccinées, en diminuant la transmission du virus». Suite à l’avis de la HAS, la vaccination des garçons contre le HPV avait été introduite dans le calendrier vaccinal 2020, mais avec une mise en œuvre repoussée à début 2021, notamment pour des raisons administratives et de prise en charge. Le remboursement est désormais entériné. ça traine vraiment! Trier les malades de la Covid-19 le choix des patients prioritaires ne doit pas reposer sur l’âge, mais la perte de chance selon le Comité consultatif national d’éthique Début novembre, le Comité consultatif national d’éthique CCNE a été saisi par le ministère de la Santé pour rendre un avis sur les problématiques d’accès aux soins pour tous dans le contexte épidémique. Dans un avis le CCNE se prononce sur les enjeux éthiques soulevés par la priorisation » des malades ou triage des malades Covid et non Covid et formule huit recommandations. Une situation exceptionnelle ne doit pas conduire à une éthique d’exception», insiste le CCNE qui rappelle l’exigence de respecter les principes de non-malfaisance, non-discrimination, non-hiérarchisation des vies et de respect des droits fondamentaux d’autonomie, de dignité, d’équité et d’attention aux plus vulnérables». Le CCNE souligne que cette pandémie met en lumière les limites des capacités hospitalières et de tout le système de santé. Il explique également que l’accès aux services de réanimation n’est que le sommet de l’iceberg» et que la tension est belle est bien présente dans tous les services hospitaliers qui doivent décider des patients à traiter en urgence ou non pour faire de la place aux patients Covid. Il critique d’ailleurs cette stratégie très présente» lors de la première vague, et qui a montré ses limites en termes de pertes de chance pour les patients non Covid», en évoquant les excès de mortalité constatés, en particulier pour les patients souffrant de maladies coronariennes ou atteints de cancer. La règle admise étant d’allouer la ressource aux patients qui pourront en tirer le plus de bénéfices et non pas à ceux en plus grand danger de mort. En revanche, le CCNE critique la décision de certains comités d’éthique étrangers de retenir l’âge comme critère de choix. Pour l’instance, et c’est l’objet de sa recommandation numéro 8, la question de l’inadéquation des moyens au regard des besoins est un enjeu éthique de santé publique». C’est bien sur cet aspect que la politique du gouvernement est principalement mise en défaut. Journal List Elsevier Public Health Emergency Collection PMC7442000 Actual Pharm. 2020 Oct; 59599 27–33. Language French EnglishCOVID-19, management, therapeutic and vaccine approachesÉlodie Matusik, Pharmacien hospitalier,a,b Mériam Ayadi, Interne en pharmacie,c et Nicolas Picard, Pharmacologue, professeur des universités, praticien hospitalierd,*,eRésuméAlors qu’au début de l’année 2020, l’épidémie de Covid-19 se propageait à toute vitesse, de très nombreuses équipes scientifiques se sont mises au travail à travers le monde. La prise en charge des infections au severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 repose sur des traitements non spécifiques symptomatiques ou spécifiques curatifs expérimentaux. Le vaccin sera la clé d’une immunisation sur le long clés Covid-19, pharmacologie, Sars-CoV-2, vaccinAbstractWhile at the beginning of 2020, the COVID-19 epidemic was spreading at tremendous speed, many scientific teams set to work around the world. The management of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infections is based on experimental non-specific symptomatic or specific curative treatments. The vaccine will be the key to long-term COVID-19, pharmacology, Sars-CoV-2, vaccineLa course pour trouver un traitement contre la Covid-19 mobilise les chercheurs du monde entier dans un climat d’incertitude concernant l’évolution de la pandémie. Malgré les nombreux essais cliniques lancés dans des délais extrêmement courts, au début de l’été, aucun traitement spécifique n’a prouvé jusqu’alors son efficacité sur une diminution de la mortalité. La prise en charge reste actuellement non non spécifique Le traitement symptomatique repose tout d’abord sur la prise en charge de l’hyperthermie par du paracétamol et sur une surveillance de l’hydratation. Une récente synthèse des données de pharmacovigilance a mis en évidence que les anti-inflammatoires non stéroïdiens AINS pourraient aggraver les atteintes infectieuses et provoquer des complications graves, notamment dans le cadre d’infections respiratoires [1]. Rien n’est démontré pour le severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 Sars-CoV-2, mais le principe de précaution s’applique les AINS doivent être évités en dehors de ceux utilisés dans le traitement d’une maladie chronique dont il convient de rediscuter le rapport bénéfice-risque. L’antibiothérapie n’est pas nécessaire pour un cas de Covid-19 simple sans critère de gravité ou de comorbidité, les co-infections bactériennes étant rares [2]. Elle ne sera envisagée qu’en présence d’une pneumopathie nécessitant une prise en charge en raison d’une comorbidité ou d’un facteur de gravité [3], [4]. En réanimation, une céphalosporine de troisième génération associée à un macrolide sera privilégiée, afin de couvrir Legionella dans le contexte de la Covid-19 la prudence s’imposeDans les cas graves de Covid-19, l’hypoxémie peut nécessiter une intubation et le recours à la ventilation mécanique. Les patients doivent alors être sédatés ; la curarisation est recommandée en cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë pour faciliter l’adaptation au ventilateur [3].Dans le contexte de la pandémie, l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé a souhaité rappeler le risque potentiel de réactions allergiques croisées entre la pholcodine dérivé morphinique antitussif d’action centrale et les curares. Par mesure de précaution, il est recommandé aux médecins de ne pas prescrire de spécialité contenant de la pholcodine pour le traitement symptomatique de la toux et aux patients de ne pas les utiliser [4]. Des phénomènes thrombotiques particulièrement fréquents ont été rapportés chez les patients atteints de la Covid-19, notamment ceux placés en soins intensifs. Cela a conduit les sociétés savantes à préconiser une thromboprophylaxie systématique chez les personnes hospitalisées [5]. Devant l’instabilité de ces patients en phase aiguë, en lien avec de potentielles interactions médicamenteuses avec les médicaments expérimentaux, un relais des anticoagulants oraux vers une héparinothérapie a été spécifique curatif Le Sars-CoV-2 est un virus à acide ribonucléique ARN qui se fixe à un récepteur cellulaire par l’intermédiaire d’une protéine de fusion, la protéine de spicule [S]. Chez l’humain, l’enzyme de conversion de l’angiotensine II angiotensin-converting enzyme [ACE2] jouerait le rôle de récepteur à coronavirus. Une fois dans la cellule, le virus libère son ARN viral et détourne la machinerie cellulaire à son profit. Les virus nouvellement synthétisés quittent la cellule pour en infecter d’autres, en déclenchant une réaction immunitaire et inflammatoire importante. Quatre cibles potentielles de traitement se dégagent •l’entrée du virus dans la cellule des données in vitro suggèrent que la chloroquine ou l’hydroxychloroquine, en s’opposant à la glycosylation d’ACE2, pourraient empêcher la pénétration des Sars-CoV [6] ;•le clivage et l’assemblage des protéines virales il s’agit de la piste des inhibiteurs des protéases utilisés dans le cadre de l’infection au virus de l’immunodéficience humaine VIH lopinavir notamment ;•la réplication virale, en bloquant l’ARN-polymérase qui permet au virus de reproduire son matériel génétique cette recherche concerne le remdésivir ;•la réaction immunitaire liée à la production massive de cytokines l’hydroxychloroquine à nouveau, les corticoïdes, les interférons IFN et le tocilizumab pourraient théoriquement être antivirauxLes antiviraux semblent être intéressants pour stopper une des étapes du cycle viral, notamment au cours de la phase précoce de la remdésivir Le remdésivir est un analogue nucléosidique de l’adénosine interférant avec l’ARN polymérase permettant la réplication du Sars-CoV-2. Il a été initialement développé pour lutter contre le virus Ebola. Il a très vite fait partie des médicaments les plus prometteurs, avec une efficacité in vitro supérieure à celle d’autres antiviraux potentiels sur le Sars-CoV-2 et une activité in vivo chez l’animal sur d’autres coronavirus Middle-East respiratory syndrome [Mers] et Sars-CoV-1. Alors qu’une seule série de patients traités par remdésivir avait été publiée dans le cadre de la Covid-19, le Haut Conseil de la santé publique HCSP a préconisé, début mars 2020, son utilisation compassionnelle dans les cas graves. Fin avril, une première étude randomisée contrôlée multicentrique versus placebo publiée dans le Lancet ne relevait pas de bénéfice sur la survie. Cependant, elle n’avait pas pu inclure suffisamment de patients et avait été arrêtée prématurément en raison de la fin de l’épidémie en Chine, ne permettant pas d’apporter une conclusion définitive par manque de puissance [7]. Le 22 mai, les résultats préliminaires d’une seconde étude randomisée contrôlée sur 1 063 patients montraient une réduction de la durée de guérison clinique chez les sujets nécessitant une oxygénothérapie onze jours versus quinze pour le groupe placebo, p < 0,001 [8]. Néanmoins, la différence de mortalité observée n’était pas statistiquement significative et l’essai ayant été arrêté prématurément, il n’était pas possible de conclure sur ce point. Cette étude a néanmoins conduit la Food and Drug Administration à attribuer au remdésivir une autorisation d’utilisation d’urgence pour les formes graves de Covid-19. Les principaux effets indésirables relevés avec le remdésivir sont des hypotensions parfois sévères, ainsi que des atteintes rénales et hépatiques. Son administration nécessite donc une surveillance rapprochée. Depuis le 2 juillet, il est disponible en France dans le cadre d’une autorisation temporaire d’utilisation de cohorte, pour le traitement de la maladie Covid-19 chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus et pesant au moins 40 kg ayant une pneumonie nécessitant une lopinavir Un effet antiviral a été rapporté in vitro sur le Sars-CoV-2 pour le lopinavir, avec une concentration efficace médiane néanmoins élevée ou juste compatible avec une concentration plasmatique atteignable chez l’humain [9]. Un essai publié en mars 2020 n’a pas montré d’efficacité sur la mortalité ou sur la diminution de la charge virale [10]. Toutefois, des analyses statistiques réalisées a posteriori ont retrouvé un possible bénéfice d’un jour sur le délai d’amélioration clinique. Le médicament ayant été introduit tardivement médiane après le début des symptômes douze jours, ces données ont conduit le HCSP à discuter, en mars, de sa prescription au cas par cas dans les formes graves de Covid-19 prises en charge à l’hôpital [3]. Les résultats d’un deuxième essai clinique randomisé contrôlé ayant inclus 44 patients atteints d’une infection à la Covid-19 légère à modérée ne sont pas en faveur d’un bénéfice de ce médicament sur la négativation virale ou la symptomatologie clinique [11]. Ces résultats étant compatibles avec l’absence d’efficacité, il a été retiré de plusieurs essais, notamment Discovery et Solidarity. Le profil de toxicité du lopinavir est bien connu dans le cadre de son utilisation contre le VIH. Il justifie une surveillance clinique et biologique renforcée, ce d’autant que des concentrations élevées ont été décrites chez les patients critiques atteints de Covid-19 et que les interactions médicamenteuses sont chloroquine et l’hydroxychloroquine Les mécanismes d’action de la chloroquine et de l’hydroxychloroquine seraient multiples, notamment une alcalisation lysosomiale induisant une inhibition de la fusion du virus à la surface cellulaire, un blocage de la réplication virale, une modification de glycosylation des protéines notamment de l’ACE2 et un effet immunomodulateur. La chloroquine est un médicament à marge thérapeutique étroite utilisé dans le cadre des accès palustres. L’hydroxychloroquine est, quant à elle, indiquée dans le lupus et la polyarthrite rhumatoïde. Ces médicaments inhibent la réplication du Sars-CoV-2 in vitro à des concentrations difficilement atteignables dans le plasma humain, mais qui le sont possiblement dans le compartiment intracellulaire où se réplique le virus et où il se concentre avec, de plus, une accumulation pulmonaire [12]. Sur la base d’un meilleur profil de tolérance et d’une étude suggérant une efficacité accrue in vitro même si les données sont depuis discordantes, l’hydroxychloroquine a été énormément mise en avant. La première étude clinique, marseillaise, suggérait une négativation plus rapide de la reverse transcription polymerase chain reaction RT-PCR en association avec l’azithromycine [13]. Néanmoins, cet essai présentait de très nombreuses limites faible effectif, groupes hétérogènes, groupe contrôle venant d’autres centres, conflit d’intérêts avec le journal, etc., d’où son très faible niveau de preuve. Le HCSP a autorisé, en mars 2020, le recours à l’hydroxychloroquine dans le cadre d’un protocole temporaire d’utilisation chez les patients hospitalisés atteints de formes sévères de la Covid-19, qui a été finalement annulé fin mai [3]. Des études rétrospectives, présentant de nombreux biais méthodologiques, ont abouti à des résultats discordants majoritairement en défaveur de l’hydroxychloroquine, avec ou sans azithromycine. Ils ont fait émerger des signaux de pharmacovigilance quant à sa cardiotoxicité, décrivant des allongements de l’intervalle QT, majorés en cas d’association à l’azithromycine, d’administration de fortes doses ou de facteurs favorisants. Sa longue demi-vie fait également craindre une toxicité pendant plusieurs semaines après l’arrêt du traitement. Début juin, une large étude basée sur l’extraction de données de plus de 96 000 dossiers médicaux ne décrivant pas d’efficacité de la chloroquine et de l’hydroxychloroquine, mais une augmentation de la mortalité et du risque d’arythmies ventriculaires a été retirée du Lancet, compte tenu des nombreux doutes qui planaient sur son contenu et sa méthodologie [14]. Les résultats de la première étude randomisée contrôlée Recovery ne montraient pas de bénéfice sur la mortalité à J28 ou sur la durée de séjour [15]. Une méta-analyse de vingt-neuf articles portant sur l’étude de ce médicament conclut que l’hydroxychloroquine ne réduit pas la mortalité des patients hospitalisés pour Covid-19 et que son association à l’azithromycine l’augmente significativement [16].L’azithromycine L’azithromycine est un antibiotique connu pour ses effets immunomodulateurs, semblant être liés à l’induction d’IFN. Elle est parfois utilisée, pour ces propriétés, en traitement au long cours dans certaines affections respiratoires. Elle semble avoir des effets antiviraux in vitro, qui n’ont encore jamais été prouvés in vivo. Une étude rétrospective chez les patients critiques atteints de Mers suggérait une possible réduction de la mortalité à J90 et une augmentation de la clairance virale, mais ses résultats n’étaient pas statistiquement significatifs [17]. Dans le cadre de la Covid-19, il n’a pas été observé à ce jour de différence sur la mortalité avec ou sans hydroxychloroquine sur des données rétrospectives [18]. Les seules données prospectives actuellement disponibles sont celles des études observationnelles de Didier Raoult [13], qui suggérait, dans un premier essai, une diminution de la charge virale en association à l’hydroxychloroquine chez six patients. Néanmoins le risque de biais était majeur. Une étude randomisée contrôlée parue début septembre avec et sans hydroxychloroquine chez des patients sévères n’a pas retrouvé de bénéfice à l’azithromycine [19]. Les effets indésirables cardiaques des macrolides, notamment le risque d’allongement du segment QT, sont bien connus, de même que leur effet inhibiteur du cytochrome résultats de la première étude randomisée contrôlée Recovery ne montraient pas de bénéfice de l’hydroxychloroquine sur la mortalité à J28 ou sur la durée de séjour. Les agents immunomodulateursLes agents immunomodulateurs auraient plutôt un intérêt dans la phase secondaire de l’infection, en particulier lors de l’état hyperinflammatoire induit par le anti-interleukines Les anti-interleukines sont des anticorps utilisés dans le traitement de maladies inflammatoires telles que la polyarthrite rhumatoïde. Le tocilizumab et le sarilumab sont dirigés contre le récepteur de l’interleukine IL 6, tandis que l’anakinra cible le récepteur de l’IL-1. Les patients sévères atteints de Covid-19 semblent développer une réponse immunitaire et inflammatoire excessive et dérégulée, dans laquelle l’IL-6 jouerait un rôle essentiel. Il a été montré que sa concentration était corrélée à la sévérité de la maladie. Inhiber les cytokines inflammatoires pourrait donc permettre d’atténuer cette réaction. Concernant le tocilizumab, seules quelques études observationnelles, essentiellement non contrôlées, sont actuellement disponibles, ce qui ne permet pas de conclure. Fin avril 2020, l’Assistance publique-Hôpitaux de Paris a annoncé de bons résultats, notamment sur la mortalité, avant de se rétracter. Les experts du comité de surveillance, ayant jugé que cette communication était prématurée compte tenu de limites méthodologiques, ont tous démissionné. En France, le tocilizumab ne peut être utilisé que dans le cadre des essais cliniques. La monographie du médicament mentionne une contre-indication en cas d’infection sévère en raison de son action immunomodulatrice. Une vigilance concernant l’hépatotoxicité est requise, même si ce traitement est généralement bien toléré. Le prix élevé de ce médicament représente une limite supplémentaire. Concernant le sarilumab, Sanofi et Regeneron Pharmaceuticals ont lancé une étude randomisée multicentrique en double aveugle en mars dernier. Une première analyse des résultats ne montrait pas d’avantage clinique sur l’ensemble des patients sévères et critiques, bien que l’objectif primaire de réduction de la protéine C-réactive ait été en revanche atteint. De plus, quelques effets indésirables graves ayant été rapportés, les laboratoires ont décidé d’arrêter l’essai. Une première étude prospective portant sur l’usage de l’anakinra chez des sujets sévères, utilisant une cohorte rétrospective comme groupe contrôle, est parue fin mai [20]. La proportion de patients décédés ou nécessitant une ventilation mécanique était moindre dans le groupe traité par anakinra 25 % versus 73 % ; p < 0,0001. Cet effet était également retrouvé dans l’analyse multivariée étudiant les facteurs confondants. Des essais cliniques randomisés contrôlés doivent cependant confirmer ces plasma convalescent Le plasma convalescent est issu de patients guéris de la Covid-19. Il a été suggéré qu’il pourrait permettre une immunité passive par la transfusion d’anticorps dirigés contre le virus Sars-CoV-2. Il a déjà été utilisé dans le cadre d’autres infections respiratoires sévères virales Sars, grippe H1N1 et H5N1, etc.. Une méta-analyse issue d’études observationnelles a montré qu’il pourrait diminuer la mortalité odds ratio 0,25, intervalle de confiance [IC] 95 [0,14–0,45] [21]. Même si le niveau de preuve reste faible, l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé a autorisé, en avril 2020, l’utilisation du plasma convalescent dans le cadre compassionnel. La première étude randomisée contrôlée sur 103 patients atteints de Covid-19 a été publiée début juin [22]. Arrêtée prématurément et manquant donc de puissance, elle n’a pas rapporté d’amélioration clinique supérieure à J28 par rapport au placebo 51,9 % versus 43,1 % ; p = 0,26, ni sur la mortalité 15,7 % versus 24,0 % ; p = 0,3, ni sur la durée d’hospitalisation. Néanmoins, les patients sévères semblaient mieux répondre au traitement en termes d’amélioration clinique 91,3 % versus 68,2 % ; p = 0,03 et l’utilisation du plasma convalescent était associée à une négativation de la RT-PCR à soixante-douze heures plus fréquente 87,2 % versus 37,5 % ; p = 0,001. La dose nécessaire pour obtenir un titre suffisant d’anticorps neutralisants est encore inconnue et d’autres essais sont en cours. Il faut également rappeler que la réaction immunitaire contre le Sars-CoV-2 ne fait pas uniquement intervenir l’immunité humorale, mais a aussi une composante cellulaire. Les disponibilités du plasma convalescent sont limitées par ses modalités d’obtention. Les principaux effets indésirables rapportés sont des réactions d’hypersensibilité, des syndromes pseudo-grippaux et des œdèmes immunoglobulines polyvalentes Les immunoglobulines Ig polyvalentes sont des anticorps issus de dons de plasma. Elles sont essentiellement composées d’IgG reconnaissant une large variété d’antigènes. En plus de leur effet neutralisant, elles ont aussi des propriétés immunorégulatrices via leur action sur les récepteurs aux Ig sur les surfaces cellulaires. Seules quelques expériences ont été décrites pour le moment dans le cadre de la Covid-19 et une unique étude rétrospective a été publiée [23]. Par rapport au groupe ayant reçu des Ig polyvalentes au-delà de quarante-huit heures, l’administration précoce chez des patients critiques pourrait avoir un impact sur la mortalité à J28 23,3 % versus 57,1 % ; p = 0,009, ainsi que sur la durée du séjour hospitalier 11,50 ± 1,030 versus 16,96 ± 1,620 jour ; p = 0,0055 et en réanimation. Ces résultats encourageants doivent cependant être confirmés grâce à des essais prospectifs IFN Les IFN sont les premières cytokines produites lors d’une infection virale, ils agissent sur l’immunité innée et adaptative. Les IFN recombinants ont été utilisés en association avec la ribavirine chez les patients atteints de Mers et de Sars. Les données in vitro sur le Sars-CoV-1 et le Mers-CoV suggèrent une meilleure activité des IFN-β, actuellement indiqués dans la sclérose en plaques, par rapport aux IFN-α, qui ont été recommandés sous forme inhalée par les autorités chinoises dans le cadre de la lutte contre la Covid-19. Une seule étude prospective randomisée réalisée chez des patients présentant des formes légères à modérées de Covid-19 a pour le moment été publiée ; elle a étudié l’administration sous-cutanée d’IFN-β-1b associés à la ribavirine et au lopinavir-ritonavir versus ribavirine et lopinavir-ritonavir seuls [24]. Le délai de séroconversion semblait réduit dans le groupe IFN 7 versus 12 jours ; p = 0,001. Le résultat sur les critères secondaires allait dans le sens d’une réduction du délai d’amélioration clinique 4 versus 8 jours ; p < 0,001 et une diminution de la durée d’ corticoïdes Les corticoïdes possèdent des propriétés anti-inflammatoires qui pourraient être utiles lors de l’inflammation systémique dérégulée. Cependant, des craintes existent quant à une aggravation de l’infection et à une clairance virale retardée, en lien avec leurs effets immunosuppresseurs. En cas d’aggravation secondaire caractérisée par un syndrome de détresse respiratoire aiguë SDRA chez un patient hospitalisé en réanimation lorsqu’il n’y a plus d’excrétion virale, le HCSP a néanmoins souligné que l’utilisation de la dexaméthasone ou de la méthylprednisolone pouvait être discutée au cas par cas, en s’assurant de l’absence de co-infection [3]. Une méta-analyse parue en 2019 et une étude rétrospective réalisée chez les patients atteints de la Covid-19 ont laissé, en effet, entrevoir un possible effet bénéfique dans le SDRA, même si le niveau de preuve restait faible [29], [30]. Débuté au bon moment, le traitement par corticoïdes semblait permettre une réduction de la mortalité et de la durée de ventilation mécanique chez des patients sélectionnés. Cet intérêt a été confirmé par la suite, puisque dans un communiqué de presse publié en ligne le 16 juin 2020 [31], les investigateurs de l’essai britannique Recovery ont annoncé qu’un traitement de dix jours à base de 6 mg de dexaméthasone par comparaison à un placebo réduisait d’un tiers la mortalité chez des patients ventilés risque relatif [RR] = 0,65 ; IC 95 % [0,48–0,88] ; p = 0,0003 et de 20 % celle des patients non intubés, mais placés sous oxygène. En revanche, aucun bénéfice n’était identifié chez les sujets qui ne nécessitaient pas d’assistance respiratoire RR = 1,22 [0,86–1,75] ; p = 0,14 et dans le cas d’une infection active. Ces médicaments restent, là aussi, à risque d’immunosuppression. Cet essai a conduit le HCSP à proposer en juillet la dexaméthasone après évaluation du rapport bénéfice-risque individuel chez les patients de moins de 70 ans oxygéno-requérants de médecine et de réanimation [3]. Les corticoïdes pris au long cours dans le cadre du traitement d’une infection chronique, y compris par voie inhalée, ne doivent pas être arrêtés afin de ne pas décompenser l’infection en question. C’est également vrai pour les autres traitements chroniques, y compris les inhibiteurs de l’enzyme de conversion et les sartans, pour lesquels aucun effet délétère n’a été retrouvé à ce jour encadré 1 .Encadré 1Système rénine-angiotensine-aldostérone et Covid-19 Un lien étroit existe entre l’infection au severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 Sars-CoV-2 et le système physiologique de régulation de la pression artérielle rénine-angiotensine-aldostérone l’enzyme de conversion de l’angiotensine II ACE2 joue le rôle de récepteur membranaire à coronavirus. Des études in vitro ont retrouvé une corrélation entre le niveau d’expression d’ACE2 et la susceptibilité à l’infection au Sars-CoV [25]. À la suite de l’infection, la fixation importante du virus sur ACE2 diminuerait l’activité de l’enzyme, ce qui a été décrit comme un facteur d’aggravation des lésions inflammatoires tissulaires notamment pulmonaires de la Covid-19 [26]. Bien que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion IEC utilisés en cardiologie aient pour cible l’enzyme de conversion de l’angiotensine I ACE, une aggravation de l’infection due à une éventuelle augmentation de l’expression membranaire d’ACE2 a été crainte avec ces médicaments. Les études cliniques observationnelles qui ont suivi n’ont cependant pas montré de risque augmenté [27]. Une vaste étude rétrospective a même retrouvé un effet protecteur des IEC et des sartans chez les patients hypertendus [28]. Ces résultats doivent être confirmés par des études randomisées contrôlées. Les sociétés européennes de cardiologie recommandent, à ce stade, de ne pas modifier ces traitements chez les patients suspectés d’être infectés ou porteurs du autres pistes D’autres pistes thérapeutiques ont été suggérées, comme la nicotine, la chlorpromazine, l’ivermectine, la colchicine, le montélukast et l’éculizumab, sans preuve d’efficacité pour le au vaccin Tous les espoirs d’une immunisation sur le long terme reposent sur un vaccin contre le Sars-CoV-2, clé d’un déconfinement total en toute sécurité. La publication de la séquence génétique de la protéine S, cible potentielle pour le développement d’un vaccin, en janvier 2020, a lancé la recherche à travers le monde [32]. Les efforts de développement progressent à une échelle et à une vitesse sans précédent. Actuellement, plus de 180 candidats vaccins sont dénombrés 35 sont au stade de développement clinique tandis que 145 sont en phase de développement préclinique [33] tableau 1 .Tableau 1Nombre de vaccins anti-Sars-CoV-2 en développement clinique avec indication de la phase à la date du 9 septembre vaccinalePhase IPhase I/IIPhase IIPhase IIIAcide ribonucléique2112Acide désoxyribonucléique4Vecteur viral non réplicatif14Vecteur viral réplicatif2Vaccin inactivé33Vaccin sous-unitaire722Autres1 Différentes approches sont explorées afin de mettre au point un vaccin capable d’induire une immunité protectrice et durable contre le Sars-CoV-2 acides nucléiques issus de l’acide désoxyribonucléique [ADN] ou de l’ARN, vecteurs viraux réplicatifs ou non réplicatifs, pseudo-particules virales, vaccins sous-unitaires, vaccins vivants atténués et virus inactivés [34]. Dans le cadre de la pandémie de Covid-19, l’enjeu consiste à concevoir, en un temps record, un vaccin le plus sûr et le plus efficace possible. Deux types de plateformes vaccinales pourraient répondre à ces exigences les vecteurs viraux et les acides nucléiques ADN et ARN, deux technologies qui présentent l’avantage de pouvoir être développées rapidement [35], [36] . Leur production relève de la synthèse chimique, ce qui permet de réduire considérablement le temps de développement préclinique. Néanmoins, bien qu’elles fassent l’objet de travaux depuis plusieurs années, elles n’ont encore jamais été autorisées chez l’humain. Seuls quelques vaccins à ADN ont pu être exploités commercialement sur des animaux. La question de la sécurité des vaccins est le point le plus important à prendre en compte lors du développement. Des études antérieures sur les vaccins contre le Sars-CoV-1 et le Mers-CoV deux virus très proches génétiquement du Sars-CoV-2 sur des modèles animaux souris, primates non humains, furets ont suggéré que certains vaccins inactivés ou sous-unitaires contenant la protéine S pouvaient exacerber la sévérité de la maladie [37], [38], [39], [40]. Des lésions pulmonaires immunopathologiques avec infiltration d’éosinophiles ont été observées chez les animaux vaccinés. Cette réponse immunitaire délétère peut être déclenchée par deux mécanismes. Le premier consiste en la production d’anticorps spécifiques capables de se lier au virus sans le neutraliser ils facilitent son entrée dans les macrophages, entraînant une réplication virale accélérée et déclenchant une réaction inflammatoire aggravant la maladie, il s’agit du phénomène antibody-dependent enhancement. Le deuxième mécanisme, moins bien caractérisé, implique l’induction d’une réponse immune initiale associée à une inflammation tissulaire localisée, un dépôt de complexes immuns et une obstruction pulmonaire, plutôt qu’une neutralisation virale [41], il est qualifié de vaccine-induced disease est impératif de prévenir et de minimiser ces risques de réponses immunitaires inappropriées en faisant le bon choix de plateforme et de modèle animal pour les tests. Il est également essentiel de sélectionner le bon antigène certains domaines du virus pourraient induire des anticorps hautement neutralisants [42]. Il faudra enfin opter pour un suivi renforcé lors des essais cliniques chez l’humain [43].ConclusionLa Covid-19 s’avère être une maladie complexe, car virale, puis inflammatoire. Le traitement, non spécifique, est dépendant de la gravité de l’atteinte. Parfois restreint à l’administration d’un antipyrétique, il peut aller jusqu’à une prise en charge très spécialisée en réanimation. Les traitements spécifiques ciblent le cycle viral, mais aussi les conséquences immuno-inflammatoires qui découlent de l’infection. Le vaccin sera la clé d’une protection des populations sur le long à retenir•En période d’épidémie de Covid-19, l’administration d’anti-inflammatoires non stéroïdiens doit être évitée, à l’exception de ceux utilisés dans le cadre du traitement d’une maladie chronique.•L’antibiothérapie n’est pas nécessaire en dehors de tout critère de gravité ou de comorbidité les co-infections bactériennes sont rares.•Les antiviraux semblent intéressants dans la phase précoce de la maladie.•Les agents immunomodulateurs ont un intérêt dans la phase secondaire de l’infection.•Les traitements chroniques corticoïdes, inhibiteurs de l’enzyme de conversion, sartans ne doivent pas être arrêtés, afin de ne pas décompenser la course pour trouver un traitement contre la Covid-19 mobilise les chercheurs du monde entier dans un climat d’incertitude sur l’évolution de la pandémie. Déclaration de liens d’intérêtsLes auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’ Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé. Anti-inflammatoires non stéroïdiens AINS et complications infectieuses graves. Haut Conseil de la santé publique. Coronavirus Sars-CoV-2 recommandations sur l’usage des anti-infectieux. Haut Conseil de la santé publique. Le point sur le coronavirus. Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé. Médicaments antitussifs à base de pholcodine et risque de réaction allergique aux curares dans le contexte de l’épidémie de COVID-19. Susen S, Tacquard CA, Godon A, et al. Traitement anticoagulant pour la prévention du risque thrombotique chez un patient hospitalisé avec Covid-19 et surveillance de l’hémostase. Propositions du GIHP et du GFHT. Vincent Bergeron E., Benjannet S. Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread. Virol J. 2005;269. [Article PMC gratuit] [PubMed] [Google Scholar]7. 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résultat compatible avec une excrétion virale significative